El tercer elemento en discordia: la epigenética
Los diferentes estudios con gemelos han permitido hacer un descubrimiento esencial para la comprensión del funcionamiento de nuestro ADN: la herencia y el entorno no son las únicas fuerzas en juego que modelan el aspecto, el carácter o la inteligencia del ser humano; debemos tener presente la importancia de un tercer elemento: la epigenética.
Fue el escocés Conrad Waddington quien acuñó el término en 1939 en su obra An introduction to modern genetics donde definió el “epigenotipo” como el conjunto de organizadores y relaciones organizativas a los que un determinado tejido está sujeto durante su desarrollo. Podemos explicar su punto de vista con la analogía de una pelota que cae a través de un valle. La pelota puede seguir varios caminos en su descenso, pero nunca podrá abandonar la dirección que le va marcando la orografía del terreno. Es decir, el desarrollo de un tejido u órgano puede variar según las condiciones genéticas y del entorno, pero sin salirse del “programa” establecido previamente en el genoma. Waddington añadió que el aspecto de un órgano determinado es el producto del genotipo y del epigenotipo que reaccionan con el ambiente externo. En otro artículo publicado en 1942[i] se refiere a la “epigenética” como «la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos, que dan lugar al fenotipo». Apuntó lo que consideraba una visión ingenua de muchos genetistas de su época en el sentido de que afirmaban que había una correspondencia simple y directa entre los genes y los caracteres. Para él, la dirección del desarrollo biológico estaba determinada por la interacción de muchos genes entre sí, y de estos con el ambiente.
Tras estos primeros pasos, los estudios relativos a esta nueva visión de la biología evolutiva han sido múltiples y variados, lo que ha motivado el sentido que se le dio en origen a este término haya ido cambiando, adaptándose de conformidad a las nuevas investigaciones que se han desarrollado. Ya entrado el siglo XXI, la definición más comúnmente aceptada de epigenética es la de la ciencia dedicada al «estudio de los cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN».
A simple vista puede parecer que existe una contradicción. Todos sabemos que la herencia viene dada por el ADN de nuestros padres, aunque estamos hablando de cambios que se pueden observar en el fenotipo y que se heredan, pero sin un cambio en la secuencia del ADN. La diferencia radica en que esos cambios pasan a la progenie no a través del mecanismo normal de replicación del ADN, sino por otras vías.
Resulta clarificadora la explicación que ofrece Thomas Jenuwein (investigador del Instituto Max-Planck de Inmunobiología):
la diferencia entre genética y epigenética probablemente puede compararse con la diferencia que existe entre escribir y leer un libro. Una vez que el libro ha sido escrito, el texto (los genes o la información almacenada en el ADN) será el mismo en todas las copias que se distribuyan entre los lectores. Sin embargo, cada lector podría interpretar la historia del libro de una forma ligeramente diferente, con sus diferentes emociones y proyecciones que pueden ir cambiando a medida que se desarrollan los capítulos. De forma muy similar, la epigenética permitiría diferentes interpretaciones de un molde fijo (el libro o código genético) y resultaría en diferentes lecturas, dependiendo de las condiciones variables en las que se interprete el molde.
Todas las células de nuestro organismo ―cuyo número es imposible de determinar a ciencia cierta― derivan de una única célula primordial que ha sufrido innumerables divisiones (nos referimos al óvulo fecundado por el espermatozoide). Por lo tanto, cada célula de nuestro cuerpo contiene exactamente el mismo ADN. La diferencia entre cada tipo de célula y la función que desempeña reside en el subconjunto particular de genes que se han activado para su desarrollo. Es decir, a medida que las células van creciendo y diferenciándose, su destino y función vienen determinados por la activación y el silenciamiento selectivo de algunos genes, activación o silenciamiento que se produce según se den ciertas condiciones bioquímicas (como por ejemplo la metilación del ADN, las modificaciones covalentes de las histonas o la forma de la cromatina). Dado que este mecanismo está sujeto a factores epigenéticos, es ahí donde la epigenética influye en la expresión e interpretación de nuestro código genético y el modo en que cada gen se ve fortalecido o debilitado, e incluso activado o desactivado, para formar los huesos, el cerebro y todas las demás partes del cuerpo.
Para explicar un poco más este mecanismo, debemos tener presente que el ADN no se distribuye al azar dentro del núcleo celular, sino que la doble hélice compuesta por las bases nitrogenadas (la adenina (A), la guanina (G), la timina (T) y la citosina (C), así como su armazón, se enrollan alrededor de unos grupos de proteínas, las histonas, y se empaqueta después para formar los cromosomas en la visión clásica de una equis. Esta combinación de histonas y doble hélice de ADN en los cromosomas se conoce como cromatina.
Estructura de la cromatina
Teniendo en mente esta configuración del ADN, lo que hacen las señales epigenéticas es ordenar que un segmento de cromatina se halle aflojado o condensado. Cuando un determinado segmento está distendido permite que la maquinaria celular acceda a los genes que contiene para su lectura y, por ende, su activación: se produce la transcripción del ADN en una cadena de ARN que servirá de plantilla para generar la proteína codificada por ese gen. Por el contrario, cuando el segmento de cromatina está condensado, la maquinaria de activación no puede alcanzar a los genes en su interior y estos quedan silenciados (este silenciamiento puede ser temporal o permanente). Es definitiva, las señales epigenéticas son marcadores químicos que se unen a las histonas o al mismo ADN y cuya presencia en un determinado lugar viene determinada por diversas enzimas, algunas de las cuales añaden marcadores y otras los eliminan: la presencia de estas enzimas viene influenciada por el ambiente y, de una forma muy importante, por la dieta y otros hábitos de vida.
Una vez aclarado el mecanismo por el que el ambiente provoca cambios en la forma en que los genes se expresan o silencian, debemos preguntarnos cómo se pueden heredar estas marcas epigenéticas.
Actualmente conocemos tres participantes fundamentales en este proceso: el ARN, el nucleosoma y la metilación del ADN.
Por ejemplo, y con afán de no entrar en demasiados detalles debido a lo complejo de esta cuestión, podemos decir que a veces un pequeño grupo químico denominado metilo se une a una base, otorgándole así un nivel extra de información. La metilación se produce principalmente en la base citosina (C) de la cadena de nucleótidos y se asocia a la formación de una cromatina “cerrada” y, por tanto, con el mecanismo de desactivación de genes que hemos explicado más arriba. Las células parecen marcar con metilo las secuencias de ADN repetidas para desactivarlas, lo que sirve al mismo tiempo para proteger nuestros genes. Baste pensar un momento en el lío que se produciría si de los aproximadamente 30.000 genes que posee el ser humano, no hubiera una gran parte que estuvieran inactivados. No es preciso que cada célula pueda usar en cada momento los dos metros completos de ADN que contiene ya que, por ejemplo, no querríamos que las células de nuestros ojos fabricasen uñas. De este modo se ahorran además recursos energéticos imprescindibles para otros procesos metabólicos.
Una característica importante de la metilación es que puede copiarse con exactitud en el proceso de replicación del ADN. Cuando las células duplican sus cromosomas para la división celular la metilación pasa a la línea germinal a través del ADN que contiene el espermatozoide y el óvulo. Aunque en la actualidad se investiga la forma concreta en que se produce esta transmisión hereditaria, la presencia de estos marcadores epigenéticos puede ser, por ejemplo, resultado de lo que la madre comió cuando estaba embarazada. En este sentido, alimentos ricos en folato (vitamina B) como varias verduras, frutas cítricas y fresas, son fuentes alimenticias de metilo. Del mismo modo, la vitamina B12, presente en el pescado, la carne, la leche y los huevos, puede asimismo donar grupos metilo al metabolismo.
Concluyendo, en el caso de los gemelos idénticos, la constitución genética de ambos será igual desde su nacimiento hasta el fin de sus vidas, pero a medida que crezcan y se desarrollen, los dos sujetos experimentarán diferencias en su ambiente, algunas de las cuales podrán alterar su apariencia y su comportamiento, permitiendo incluso que éstas sean heredadas por sus hijos. Es decir, aunque los dos comparten los mismos genes, hemos visto como es posible que algunos de ellos estén activos en un gemelo y no en el otro. Puede que sean idénticos genéticamente pero no epigenéticamente.
[i] Waddington, C. H. (1942), “The epigenotype”. Endeavour, núm. 1, p. 18-20
