Hoy se celebra el día mundial de las enfermedades raras, un momento tan bueno como cualquier otro para recordar este tipo de dolencias, las personas que las sufren y el trabajo de aquellos que dedican su tiempo y esfuerzo a buscar soluciones. Con esta anotación me voy a apartar un poco de la línea seguida hasta ahora en el blog ya que voy a contar mi experiencia personal. Mi objetivo sin embargo no es hacer una exposición lacrimógena de los problemas, frustraciones y demás penalidades que sufren (sufrimos) los enfermos de este tipo, sino arrojar un poco de luz y esperanza y ofrecer un par de claves que a mí personalmente me han ayudado a sobrellevar esta situación.

Sí, yo también soy raro y sufro una enfermedad genética: “fiebre mediterránea familiar”.

He decidido describir mi experiencia personal con esta enfermedad para ofrecer dos consejos que creo que son muy útiles a la hora de enfrentarse con esta situación y que pueden ayudar a sobrellevar mejor cualquier enfermedad:

1. Una enfermedad de este tipo, que se sufre desde el nacimiento aunque se manifieste a diferentes edades, puede convertirse en una carga muy difícil de soportar. Por eso considero esencial el apoyo, la implicación y comprensión de familiares y amigos. Yo me considero una persona “fuerte” mentalmente y este carácter me ha ayudado sin duda a ser pragmático y a acostumbrarme con relativa facilidad a la situación que me ha tocado vivir. Sin embargo es importante, aunque pueda parecer una obviedad decirlo, el apoyo de las personas más cercanas porque siempre hay momentos difíciles en los que no se aguanta más, en los que uno se harta de todo. Y es entonces cuando más falta hace un brazo donde apoyarse.
2. El segundo consejo que puedo dar es que en cualquier dolencia, pero en las de este tipo más aún, es muy importante que el enfermo sea consciente de cómo es su enfermedad, estar lo más informado posible acerca de los mecanismos desencadenantes de las crisis así como de las investigaciones que se llevan a cabo. En mi caso se dio la circunstancia de que casi ningún médico conocía la enfermedad cuando los síntomas se hicieron más recurrentes, no sabían cuáles eran los síntomas o el mejor tratamiento; por eso tuvimos que hacer el trabajo por nuestra cuenta. De hecho fue mi mujer ­­―por entonces éramos novios― quien, viendo con impotencia nuestro deambular por diferentes consultas sin éxito, decidió zambullirse en el Harrison (el manual de medicina interna) y se puso a buscar qué enfermedad encajaba mejor con mis síntomas. Con una breve lista de candidatas acudimos a un cirujano digestivo quien se implicó en mi caso y así fue como dimos con la tecla que quedó confirmada más tarde con un análisis de ADN.

¿Qué es la fiebre mediterránea familiar?

La fiebre mediterránea familiar es una enfermedad genética caracterizada por episodios recurrentes de fiebre que generalmente vienen acompañados de dolor abdominal así como dolor e inflamación articular y pleural (la pleuritis, también conocida como pleuresía, es la inflamación aguda de las membranas que cubren los pulmones). El gen responsable de la enfermedad se ha denominado MEFV, y está localizado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3). Este gen contiene la información necesaria para producir una proteína que participa en el control de la inflamación, por lo que si está mutado, como sucede en los enfermos de FMF, esta regulación no se lleva a cabo correctamente.

La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva, lo que significa que se manifiesta únicamente cuando la mutación del gen MEFV que la provoca está presente en las dos copias del material genético del enfermo. Para comprender esto debemos saber que en cada una de nuestras células existen dos copias completas de nuestro ADN: una de estas copias la recibimos de nuestro padre y otra copia de nuestra madre. Pues bien, cuando se produce algún cambio en la secuencia del ADN de un gen concreto, tenemos un alelo, es decir, una forma alternativa o diferente de la forma normal o natural de cada gen (llamado alelo silvestre). De esta forma, pueden existir varias formas de un mismo gen aunque esta circunstancia no implica que las formas diferentes desencadenen una enfermedad. Por ejemplo, si el color de los ojos estuviera determinado por un único gen (en realidad es un carácter poligénico, intervienen varios genes), cada variante de color ―azul, verde, pardo, negro etc.― serían alelos del gen.

En el caso de la FMF, el que se trate de una enfermedad recesiva significa que para que se manifiesten los síntomas tienen que darse las dos copias mutadas del gen MEFV ya que, en caso contrario, la copia “buena” del gen supliría las deficiencias del otro. Dicho con otras palabras, puedo decir que me ha tocado la lotería, aunque sea una lotería genética que en este caso traiga como premio un fastidio.

Gen autosómico recesivo. Modo de herencia entre dos portadores de un gen autosómico recesivo (wikimedia commons)

Para que os deis cuenta de la casualidad (y como refleja perfectamente la imagen de más arriba), se ha dado la circunstancia de que cada uno de mis padres tiene una copia mutada del gen MEFV (así, son portadores de la enfermedad y pueden transmitirla pero no la padecen) y por cuestiones del azar y de la recombinación genética, esas dos copias vinieron a juntarse en mí (de hecho, mis hermanos también pueden ser portadores aunque ninguno de ellos la sufre). Por esto la “familiaridad” de la enfermedad se manifiesta no tanto en familiares directos (padres, hermanos o abuelos) sino en primos, tíos o parientes lejanos.

Y en mi caso particular ¿cómo se manifiesta la enfermedad?

Mi principal síntoma es un fuerte dolor abdominal que comienza en la fosa ilíaca derecha y termina extendiéndose por toda la región abdominal y que viene acompañado de fiebre alta (picos de 39^o y 40^o). Además tengo artritis en las articulaciones, sobre todo en las muñecas y las rodillas (que ya se ha cronificado aún sin crisis). Este brote o “crisis” tiene una duración variable que va desde las 24 horas hasta los dos o tres días. La evolución de las crisis es progresiva y autolimitada: en mi caso comienza con una leve molestia abdominal que poco a poco se va intensificando hasta que alcanza su máxima intensidad unas horas más tarde; llegando a desaparecer por completo al cabo de pocos días. El lado positivo de esto es que me permite anticiparme y saber cuándo voy a sufrir la crisis, pudiendo organizar más o menos mi trabajo y la vida cotidiana. Además de la duración, otro aspecto importante es la frecuencia, la recurrencia de las crisis. Esto también varía ya que hay épocas en las que sufro una crisis al mes, y otras en las que me libro durante 3 o 4 meses. Esta ha sido la tendencia habitual durante muchos años por lo que tampoco ha sido demasiado incapacitante.

Sin embargo, de un tiempo a esta parte se ha venido a complicar la cosa. No sólo ha aumentado la frecuencia de las crisis (ahora tengo una crisis cada semana o 10 días, lo que en la práctica supone que estoy enfermo todo el tiempo) sino se ha sumado la pleuritis, que quizás sea la manifestación más molesta ya que comienza justo cuando pasa la crisis de dolor abdominal y dura otras 24 o 48 horas en plenitud (es realmente molesto y me deja KO durante bastante tiempo).

En cualquier caso, la complicación más grave e importante es el desarrollo de amiloidosis. El amiloide es un material de naturaleza proteica que se deposita en ciertos órganos (riñones, hígado, intestino, piel y corazón) causando una pérdida progresiva de su función. La amiloidosis no es una complicación exclusiva de la FMF sino que puede aparecer en el curso de cualquier enfermedad inflamatoria crónica que no se trate adecuadamente.

¿Qué pasa concretamente con este gen MEFV?

Como hemos visto, la enfermedad está causada por las mutaciones del gen MEFV del cromosoma 16. Existen por lo menos 26 mutaciones asociadas a la enfermedad, la mayor parte de las cuales están agrupadas en el último exón (exón 10), aunque la mutación localizada en el exón 2 (E148q) parece ser la más común en los enfermos europeos.

El gen MEFV codifica para una proteína llamada “pirina” o “marenostrina” que se produce en ciertos leucocitos (neutrófilos, eosinófilos y monocitos) que juegan un papel en la inflamación y el combate a la infección. Por este motivo vamos a analizar con más detalle el funcionamiento del proceso inflamatorio:

La respuesta típica de la inmunidad natural frente a una agresión externa es la inflamación. Si se produce una rotura en la piel los microorganismos pueden acceder al interior del organismo de ahí que, como reacción, se produzca la inflamación con varios fines: aislar, destruir al agente dañino, y reparar el tejido u órgano dañado. Todos conocemos los signos: rubor (coloración roja), tumor (hinchazón), calor y dolor. La coloración y el calor se deben a un aumento del flujo sanguíneo en el área y a la constricción de los vasos sanguíneos. Gracias a la intervención de mediadores químicos se aumenta la permeabilidad capilar para que los líquidos y las células sanguíneas pasen al espacio extravascular: esto provoca la hinchazón y el aumento de la presión local, que es lo que origina el dolor. El objeto de todo este movimiento orquestal es la acumulación de un fluido rico en proteínas, fibrina y leucocitos. Éstos últimos se dirigen hacia la zona afectada por un proceso denominado quimiotaxis (una locomoción dirigida) para, una vez allí, fagocitar los microbios y destruirlos.

Entre las sustancias que intervienen en la quimiotaxis se encuentran los componentes del sistema del complemento, sobre todo C5a. Para que nos entendamos, cada vez que se produce una lesión, un agente llamado C5a se libera con la función de decirle a los neutrófilos (que son quienes tienen que combatir la infección) ven aquí y defiende el organismo. Éstos son los primeros en llegar al lugar dañado y, además de trabajar como basureros, engullendo literalmente los agentes nocivos, actúan como mediadores de la inflamación (la causan y, al mismo tiempo, cuando la necesidad de la misma ha desaparecido, se encargan de su desaparición).

En las personas sanas, la proteína pirina (recordemos que es sintetizada por el gen MEFV) inactiva las C5a gracias a una enzima, lo que sirve para controlar la presencia de neutrófilos y, por tanto, la inflamación. Sin embargo, en una persona con FMF, esta enzima está ausente y el resultado es una espiral ascendente que culmina en una reacción inflamatoria desmedida: el ataque de FMF.

¿Cuál es el tratamiento?

El tratamiento es sencillo y consiste en la toma de un medicamento: colchicina. La medicación es para toda la vida ya que no solo controla los brotes de FMF (un 60% de los pacientes deja de tener crisis, un 30% tiene una mejora parcial, mientras que el 5-10% no tiene respuesta) sino que elimina el riesgo de amiloidosis. La razón por la  que la colchicina es un tratamiento efectivo es que reduce la velocidad y la eficacia de la respuesta de los neutrófilos a las céculas C5a.

Conclusión

He querido contar mi experiencia porque, por ejemplo, el tener una información detallada me ha ayudado a adaptar mis hábitos de vida. Aunque en muchos artículos sobre FMF se afirma que la dieta no afecta a la incidencia de las crisis, he comprobado que no puedo tomar algunos alimentos difíciles de digerir ya que suelen ser desencadenantes. Del mismo modo, el estrés es uno de los factores que hay que evitar a toda costa (algo bastante complicado dada mi profesión…) En definitiva, llevo mucho tiempo siguiendo el método de ensayo y error para buscar una mejoría a mi enfermedad y en algunos aspectos lo he conseguido.

Digo esto porque sucedía (con el paso del tiempo el conocimiento de esta enfermedad ha mejorado bastante) que la mayor parte de los médicos no sabían nada de este tipo de enfermedades. No me refiero a que en urgencias no supieran a qué se están enfrentado cuando un paciente llegaba con dolor abdominal y fiebre recurrente (casi de forma automática te extirpaban el apéndice) sino al seguimiento periódico que debe hacerse para controlar los parámetros sanguíneos y la presencia de amiloide. En mi caso concreto, no exagero si digo que he desfilado por no menos de diez médicos internistas buscando alguno que, no ya conociera la enfermedad, sino que mostrase un mínimo interés y quisiera implicarse en buscar vías para mejorar en lo posible mi situación.

No quiero que esto parezca una crítica gratuita y generalizada, es sólo mi experiencia. Por eso creo que es esencial que nosotros, como enfermos, seamos los primeros interesados en conocer qué nos pasa y qué debemos hacer para controlar la enfermedad. Con esa información podremos acudir a nuestro médico más preparados, demostrando que estamos implicados, creo que así lograremos que el médico se implique también.

No puedo terminar este relato sin expresar mi reconocimiento a todos aquellos científicos que pasan literalmente toda su vida intentando desentrañar los mecanismos del funcionamiento de nuestro cuerpo. Es un trabajo muchas veces ingrato porque no reciben todo el apoyo que deberían, ni gozan de la visibilidad necesaria.

Nuestra sociedad debería ser consciente de la importancia que tiene la ciencia en general y la investigación biomédica en particular, la importancia de disponer de una enseñanza de calidad que a su vez permita que aquellas personas con una vocación de servicio a la sociedad (como creo que tiene cualquiera que decide dedicar su vida a la investigación) vean cumplidas sus expectativas y se les permita desarrollar su potencial en un marco de seguridad y estabilidad. A buen seguro redundará en una mejor calidad de vida para todos nosotros y, quien sabe, quizás algún día se halle una cura para este tipo de enfermedades.

Referencias y más información

Babior, B. M., Matzner, Y. (1997) “The familial Mediterranean fever gene – cloned at last“. New Eng. J. Med., vol. 337, p. 1548-1549.

Matzner, Y., et al. (2000), “Expression of the familial Mediterranean fever gene and activity of the C5a inhibitor in human primary fibroblast cultures“. Blood, vol. 96, núm. 2, p. 727-731. (descarga directa en formato PDF)

Familial Mediterranean Fever; FMF en OMIM

Federación Española de Enfermedades Raras (la primera y la última imagen de esta anotación provienen de esta página con autorización)

Esta página es fruto de la colaboración realizada entre la Organización Internacional de Ensayos en Reumatología Pediátrica (PRINTO, Paediatric Rheumatology International Trials Organisation) y la Sociedad Europea de Reumatología Pediátrica (PReS, Paediatric Rheumatology European Society)