¿Nuestros genes nos hacen únicos?


En este blog ya hemos hablado (aquí y aquí) acerca de la pregunta que científicos de diferentes campos ―genética, antropología, biología…― y pensadores de diferentes épocas han tratado de responder con denuedo: ¿Qué significa ser humano?, ¿cuáles son las características que nos definen como especie?

Para la Dra. Katherine Pollard, que actualmente trabaja en los Instituos Gladstone de la Universidad de California en San Francisco (y también como profesora de Epidemiología y Bioestadística en el Instituto de Genética Humana de la misma universidad) la clave está en las miles de millones de líneas de código genético que componen nuestro genoma. El problema ha sido descifrar ese código, cosa que logró el Proyecto Genoma Humano, aunque hay en marcha otras investigaciones de gran envergadura cuyo objetivo es profundizar en nuestra comprensión de los verdaderos mecanismos de nuestro ADN (por ejemplo, el Proyecto ENCODE, del que hablamos aquí).

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Ahora los investigadores de los Institutos Gladstone informan que han descubierto cómo la activación de determinados tramos de ADN podría ser la clave en el desarrollo de los caracteres exclusivamente humanos. En el número del pasado 11 de noviembre de las Philosophical Transactions of the Royal Society B ponen a nuestra disposición los resultados de esta investigación que ofrece nuevas pistas sobre cómo la activación de tramos similares de ADN en dos especies (en este caso humanos y chimpancés) puede dar lugar a resultados muy diferentes.

Los avances en la secuenciación del ADN y en la supercomputación nos han dado el poder para entender la evolución a un nivel de detalle que hace solo unos pocos años hubiera sido imposible. En este estudio hemos encontrado tramos de ADN que evolucionaron mucho más rápidamente que otros. Creemos que estos tramos que evolucionaron de forma rápida fueron cruciales para que nuestros antepasados humanos se diferenciaran de nuestros parientes primates más cercanos afirma la Dra. Pollard.

Estos tramos se denominan “regiones humanas aceleradas” o HARs por sus siglas en inglés (Human Accelerated Regions), llamadas así porque mutan a un ritmo relativamente más rápido que el resto del genoma. Hasta hace unos años se pensaba que las mutaciones genéticas se producían a un ritmo más o menos fijo, estable, lo que permitía emplear los métodos de secuenciación como un reloj molecular que podía establecer el momento en que dos especies divergieron en el pasado. Sin embargo, esta regla no es aplicable a todo el genoma ya que hay algunas zonas donde se dan tasas de mutación mayores que la acostumbrada.

Hay diferentes HAR. Por ejemplo, la HAR1 (que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 20) formaría parte de un gen que participaría en el desarrollo del cerebro en los seres humanos.  La HAR1 se compone de una secuencia de 118 bases. Cuando se compara la HAR1 de humano y chimpancé, encontramos 18 bases diferentes.  En cambio, cuando se compara la HAR1 de chimpancé y pollo, sólo hay 2 bases diferentes. Lo interesante es que, según los últimos estudios, los linajes de chimpancés y humanos divergieron hace 6 millones de años, mientras que los linajes de chimpancés y pollos lo han hecho hace 300 millones de años.  Este hecho ofrece la imagen de que este ritmo rápido de mutación tendría alguna función clave en la formación de especie humana.  

Laboratorio ¿Nuestros genes nos hacen únicos?En el presente estudio los investigadores han empleado métodos de comparación genómica para localizar regiones no codificantes (moléculas de ADN funcional que, sin embargo, no se traducen en una proteína) conservadas entre los mamíferos, es decir, regiones del ADN exactamente iguales a pesar de que encontrarse en diferentes especies, y que hayan sufrido muchos cambios en nuestra secuencia desde que nos separamos de los chimpancés y los homínidos arcaicos. Los resultados mostraron que entre un 5% y un 10% de nuestro genoma lo compartimos con el resto de mamíferos; además, se da la circunstancia de que la mayoría de éste no codifica proteínas. Se constata por tanto los sorprendentes resultados que cosechó el proyecto ENCODE que nos hizo ver que el antes mal llamado “ADN basura” no es en realidad tan superfluo.

Del análisis de un grupo combinado de 2.649 regiones aceleradas humanas no codificantes (a partir de ahora RAHnc) los autores han pronosticado que al menos el 30% de ellas actúan como potenciadores del desarrollo, es decir, que controlan cuándo y durante cuánto tiempo se “encienden” o activan determinados genes durante el desarrollo embrionario.

El objetivo por tanto es buscar en nuestro desarrollo embrionario los cambios clave que hacen que nos distingamos de los chimpancés. Con ese propósito analizaron la secuencia de 29 de estas regiones en chimpancés y humanos valiéndose de ratones transgénicos y han encontrado 24 nuevos potenciadores del desarrollo activos en ambas especies, 17 de los cuales muestran las mismas pautas de actividad en tejidos embriónicos.

2xHAR.164 ¿Nuestros genes nos hacen únicos?

Adaptado de Capra, J. A., et al. (2013), “Many human accelerated regions are developmental enhancers”. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, vol. 368, núm. 1632, p. 1-13

De estos 17 potenciadores, 5 impulsan patrones de expresión  que sugieren una actividad diferente para el ser humano y el chimpancé en la fase embrionaria del día 11.5 de gestación, aunque activan genes en diferentes regiones embrionarias. Por ejemplo, las versiones humanas de HARs 2xHAR.164 y 2xHAR.170, están activas en una región del cerebro, entre el cerebro medio o mesencéfalo y el cerebro posterior o rombencéfalo, mientras que las versiones de los chimpancés no lo están.

Estos cambios pueden ser la clave para comprender las bases genéticas de la especial biología humana. Para hacer esta criba, los científicos crearon un programa llamado EnhancerFinder a fin de reducir gradualmente la larga lista de RHAnc para identificar únicamente aquellas que realmente actuarían como potenciadores.

EnhancerFinder es un algoritmo de aprendizaje automático que toma la información genética básica —un HAR secuenciado, pautas evolutivas conocidas y otros datos de genómica funcional— y genera una predicción de la función de ese HAR. Con este enfoque, predecimos que cerca de ochocientos HARs actúan como potenciadores en un punto específico durante el desarrollo embrionario. Al confirmar esta predicción en varias docenas de HARs, nuestro siguiente objetivo fue observar si alguno de estos patrones de potenciación de activación de genes HARs mostraba lo que era específicamente humano”. explica Tony Capra, autor principal del estudio.

¿Y en qué tejidos se muestran activos estos potenciadores? La respuesta es que la mayoría se activan en el desarrollo del cerebro, en el desarrollo de las extremidades y, por último y en menor medida, en el desarrollo del corazón. Por ejemplo, la ganancia de función de los HARs 2xHAR.164 y 2xHAR.170 apuntan a diferencias en el desarrollo de regiones clave del cerebro como el cerebelo, que se sabe que regulan no sólo el control motor sino también las funciones cognitivas superiores como el lenguaje, el miedo y el placer.

Estos resultados, aunque preliminares, ofrecen una visión sin precedentes sobre cómo cambios muy recientes en el genoma humano han modificado los programas genéticos que controlan el desarrollo embrionario, pudiendo producir potencialmente diferentes resultados”, afirma el Dr. Capra. ”Anticipamos que si observáramos la actividad de los HARs potenciadores durante etapas posteriores del desarrollo, veríamos aún más diferencias entre humanos y chimpancés.

Han pasado 10 años desde que el “Proyecto Genoma Humano” fue declarado “completo”, pero la cantidad de conocimiento genómico que hemos obtenido desde entonces ―en gran parte debido a los avances en la bioinformática y la supercomputación― nos ha catapultado más allá de lo que pensábamos que sabíamos”, añadió la Dra. Pollard. “Estoy segura de que, a medida que nos sumerjamos más profundamente en regiones importantes como los HARs, estaremos más cerca de responder a la pregunta: ¿qué nos hace humanos?

Aunque los investigadores finalmente no se pronuncian acerca de qué rasgos son específicamente humanos, apuntan a los habituales: nuestras características morfológicas únicas (por ejemplo la postura erguida), las habilidades cognitivas, el lenguaje hablado y la propensión a sufrir determinadas enfermedades.

A pesar de la importancia de estos descubrimientos, los investigadores son cautos. El análisis de las RHAnc señala que la secuencia del chimpancé representa el estado ancestral, el estado primitivo (técnicamente hablando, se trata del estado plesiomórfico) porque en la rama humana estas regiones muestran una tasa de mutación acelerada muy diferente de las menores tasas de cambio en los chimpancés y otros mamíferos. Sin embargo, dado que se han identificado hasta el momento pocos potenciadores, no pueden confirmar con seguridad esta conclusión. ¿Los siguientes pasos? Realizar más y más experimentos.

Referencias:

Capra JA, Erwin GD, McKinsey G, Rubenstein JL, & Pollard KS (2013). Many human accelerated regions are developmental enhancers. Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences, 368 (1632) PMID: 24218637  

Suplemento de datos

Si está interesado en los artículos que describieron por primera vez las RAH, a continuación dejo las citas correspondientes:

Otro artículo muy interesante para completar la información:

Logo biocarnaval ¿Nuestros genes nos hacen únicos?Esta entrada participa en el XXVII Carnaval de Biología, cuyo blog anfitrión es La Aventura de la Ciencia del fisico y divulgador Daniel Martín Reina.


5 thoughts on “¿Nuestros genes nos hacen únicos?

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    • Y que lo digas… aunque los investigadores sostienen que muchas de las diferencias celulares, histológicas y morfológicas es probable que se consoliden más tarde en el desarrollo ya que, como bien dices, la etapa de gestación que han analizado (E11.5) es muy temprana. En cualquier caso, yo valoro esta investigación como un primer acercamiento al tema, serán necesarios más experimentos empleando secuencias genéticas de otros mamíferos y analizando etapas del desarrollo embrionario más avanzadas. En cualquier caso, estaremos al tanto para contarlo :)


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