La terapia génica -la técnica que consiste en la introducción de genes ausentes o disfuncionales en un organismo vivo para restaurar su función original- está comenzando a dar frutos en un área que va a tener un amplio recorrido: la restauración de la visión en pacientes que la han venido perdiendo desde que nacieron debido a diversas enfermedades.

Jean Bennett, neuróloga de la Universidad de Pensilvania, estudia la genética molecular de las degeneraciones hereditarias de retina con la idea de utilizar sus conocimientos para el tratamiento de estas enfermedades. Entre las enfermedades que investiga se incluyen la retinitis pigmentaria (enfermedad genética que es la forma hereditaria más común de ceguera) y la degeneración macular relacionada con la edad. Los estudios que lleva a cabo en su laboratorio van desde la identificación de las bases moleculares de la degeneración de la retina, la evaluación de nuevos vectores para la transferencia de genes a la retina, y la caracterización de las respuestas inmunitarias a la transferencia de genes.

Entre los años 2008 y 2011, ha venido utilizando la terapia génica para tratar la ceguera en doce adultos y niños con amaurosis congénita de Leber (ACL). Se trata de una enfermedad ocular muy infrecuente que destruye la visión al dañar los fotorreceptores, las células de la retina que son sensibles a la luz. Los niños afectados suelen presentar problemas de visión desde el nacimiento, que se van agudizando a medida que van perdiendo más y más fotorreceptores, hasta quedar completamente ciegos. Se trata quizás de la peor de este tipo de enfermedades puesto que, conforme vas creciendo, vas siendo consciente de que perderás la vista y la posibilidad de relacionarte con normalidad con el mundo que te rodea. Es una enfermedad progresiva que a menudo conlleva problemas psicológicos muy importantes.

Pues bien, el tratamiento que empleó la Dra. Bennett se basó en el hecho de que la enfermedad avanza debido a una serie de mutaciones genéticas en las células de la retina. Una de estas mutaciones impide la producción de una enzima que transforma el retinol ―o vitamina A― en la rodopsina, la sustancia que necesitan los fotorreceptores para detectar la luz y enviar señales al cerebro.

En un primer estudio, Bennet y sus colaboradores inyectaron una serie de genes funcionales directamente en la retina, que habían sido previamente “programados” para suplir los genes defectuosos. El objetivo consistía en tratar uno de los ojos de los doce participantes en el experimento, y los resultados no pudieron ser más sorprendentes: seis de los participantes mejoraron tanto en su visión que dejaron de cumplir los criterios legales de ceguera. En un trabajo posterior continuación del primero, que ha sido publicado este año en la revista Science Translational Medicine [1], volvieron a trabajar con los mismos pacientes que en el anterior. Tres de las mujeres recibieron el tratamiento en el ojo que no había sido tratado en el estudio previo, y se les realizó un seguimiento durante seis meses. Su visión en ese ojo mejoró en solo dos semanas desde la operación: podían evitar obstáculos con luz tenue, leer textos escritos con letra grande y reconocer rostros. Otro descubrimiento importante fue que los ojos de esas pacientes no solo se habían vuelto más sensibles a la luz, sino que sus cerebros también respondían mejor a los estímulos ópticos.

Es decir, la segunda fase de la terapia génica reforzó la respuesta del cerebro a los estímulos provenientes de los dos ojos, es decir, tanto al tratado al principio, como el que recibió tratamiento un año después. Se especula que este resultado tiene que ver con la binocularidad: dado que nuestros dos ojos actúan de forma coordinada, la mejoría en uno de ellos favorece la visión con el otro o, dicho de otra forma, mejora la forma en que el cerebro responde al estímulo de ese otro ojo.

Además de las terapias génicas, se están realizando avances importantes en otro campo relacionado y que ilustra a la perfección que la ciencia emplea varios caminos para llegar al mismo lugar y alcanzar el mismo objetivo.  Si los trabajos de Bennett buscan encontrar la base genética de las diferentes enfermedades para tratar de ponerles remedio, otro campo de investigación intenta suplir el funcionamiento biológico de los ojos a través de implantes electrónicos (lo que ha venido en llamarse biónica).

El caso más sobresaliente es el de Miika Terho, una persona totalmente ciega que durante tres meses, en el año 2008, recuperó la capacidad de diferenciar con la vista una manzana de un plátano gracias a un pequeño chip que se le implantó en el ojo izquierdo.

Aunque breve, el éxito inicial de la nueva técnica ha cambiado para siempre las perspectivas de Terho y de muchos otros como él, que sufren retinitis pigmentaria, la enfermedad genética que destruye los fotorreceptores, las células fotosensibles que revisten la retina en la parte posterior del ojo.  Terho presentó una visión normal hasta los 16 años, pero a partir de entonces su visión nocturna comenzó a fallar.  A los 20 años su capacidad de ver durante el día también se deterioró.  A los 35 había perdido la visión central de ambos ojos y finalmente, a los 40 años de edad, únicamente percibía indicios de luz en la periferia de su campo de visión.

Sin embargo, todo cambió en noviembre de 2008 cuando Eberhart Zrenner [2], de la Universidad de Tübingen, integró en su retina un chip que reemplazó a los fotorreceptores (los conos y bastones) dañados.  Como hemos dicho, en una retina sana los fotorreceptores transforman la luz en impulsos eléctricos que finalmente llegan
al cerebro después de atravesar varias capas de tejido especializado, uno de ellos compuesto por las células bipolares.

Cada una de las 1500 celdas del chip implantado, dispuestas en una cuadrícula de unos 3 milímetros cuadrados, contiene un fotodiodo, un amplificador y un electrodo.  Cuando la luz incide sobre uno de los fotodiodos, genera una pequeña corriente eléctrica que se refuerza por el amplificador adyacente y se canaliza al electrodo, que a su vez estimula la célula bipolar más cercana.  Esta envía en última instancia una señal al cerebro a través del nervio óptico.  Cuanta más luz incide sobre un fotodiodo, mayor es la corriente eléctrica resultante.

Gracias a este implante, Terho pudo distinguir la formas básicas y los contornos de personas y objetos, aunque no contenía electrodos suficientes como para producir imágenes nítidas ni tampoco el color.  Otro inconveniente es que hubo que retirar el chip después de tres meses porque el diseño hacía a los pacientes vulnerables a las infecciones cutáneas (no olvidemos que la implantación del chip obliga a mantener una herida abierta permanentemente).  Además, los usuarios necesitaban estar cerca de un ordenador que controlara de forma inalámbrica la frecuencia de los impulsos eléctricos, así como aspectos de la visión tales como el brillo y el contraste.

Se está avanzando en la investigación para lograr superar estos obstáculos: implantes más eficaces, que permitan una mayor resolución ocular así como una menor invasión de tejido, mayor autonomía etc.  Es cuestión de tiempo, esperemos que sea un breve espacio de tiempo, que personas como Terho recuperen lo que perdieron en su niñez…

Hay ojos que miran, – hay ojos que sueñan,
hay ojos que llaman, – hay ojos que esperan,
hay ojos que ríen – risa placentera,
hay ojos que lloran – con llanto de pena,
unos hacia adentro – otros hacia fuera.
Son como las flores – que cría la tierra.
Mas tus ojos verdes, – mi eterna Teresa,
los que están haciendo – tu mano de hierba,
me miran, me sueñan, – me llaman, me esperan,
me ríen rientes – risa placentera,
me lloran llorosos – con llanto de pena,
desde tierra adentro, – desde tierra afuera.
En tus ojos nazco, – tus ojos me crean,
vivo yo en tus ojos – el sol de mi esfera,
en tus ojos muero, – mi casa y vereda,
tus ojos mi tumba, – tus ojos mi tierra.

Miguel de Unamuno

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Bennett, J, Ashtari, M, Wellman, J, Marshall, KA, Cyckowski, LL, Chung, DC, McCague, S, Pierce, EA, Chen, Y, Bennicelli, JL, Zhu, X, Ying, GS, Sun, J, Wright, JF, Auricchio, A, Simonelli, F, Shindler, KS, Mingozzi, F, High, KA, & Maguire, AM (2012). AAV2 gene therapy readministration in three adults with congenital blindness. Science translational medicine, 4 (120) PMID: 22323828

Hauswirth, W., Aleman, T., Kaushal, S., Cideciyan, A., Schwartz, S., Wang, L., Conlon, T., Boye, S., Flotte, T., Byrne, B., & Jacobson, S. (2008). Treatment of Leber Congenital Amaurosis Due to Mutations by Ocular Subretinal Injection of Adeno-Associated Virus Gene Vector: Short-Term Results of a Phase I Trial Human Gene Therapy, 19 (10), 979-990 DOI: 10.1089/hum.2008.107

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